La lucha contra las enfermedades autoinmunes lleva como consecuencias años de investigación y de resultados de todo tipo. En las últimas décadas, se ha ido descubriendo el funcionamiento del sistema inmunológico, siendo este más complejo de lo que se pensaba en un inicio.
Los anticuerpos son los soldados de infantería de nuestro sistema inmunológico. Estas proteínas especializadas y en forma de Y se unen a bacterias y virus, donde bloquean la actividad del patógeno directamente o señalan las células del sistema inmunológico para destruir al invasor. La segunda función -la capacidad de atacar a los invasores para su destrucción- convierte a los anticuerpos en un objetivo tentador para el cáncer y las terapias de la enfermedad. Es lo que conocemos como las enfermedades autoinmunes.
Pero no todos los anticuerpos han sido creados iguales. Debido a diferencias sutiles pero importantes en la estructura de sus grupos de azúcar, dos anticuerpos idénticos que atacan al mismo invasor podrían no ser igual de efectivos al reclutar células inmunes para terminar su función. Investigadores de la Universidad de Maryland y la Universidad Rockefeller han desarrollado previamente un método para modificar la estructura de un grupo azúcar de un anticuerpo, y han abierto las puertas para que los bioquímicos crearan anticuerpos con grupos consistentes de azúcar y así construir nuevas armas para las enfermedades autoinmunes.
Los investigadores ahora han llevado su método un paso más allá, determinando qué combinaciones específicas del azúcar realzan o suprimen la capacidad de un anticuerpo de señalar al sistema inmune para atacar a un invasor. Los resultados, publicados en la edición en línea del 13 de marzo de 2017 de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, son un paso importante hacia el desarrollo de anticuerpos altamente eficaces para combatir el cáncer y otras enfermedades autoinmunes.
La capacidad de un anticuerpo para enviar señales asesinas depende de la configuración de cadenas de azúcar unidas a una proteína. En los anticuerpos naturales, estas cadenas de azúcar tienen mucha variabilidad. Incluso en anticuerpos utilizados actualmente para la terapia de la enfermedad, una dosis dada puede contener una amplia diversidad de variantes de anticuerpos, también conocidas como «glicoformas», que se distinguen por sus grupos de azúcares.
Aunque los métodos anteriores trataron de ordenar estas glicoformas y recoger las más eficaces, estos métodos son muy lentos, son caros y no son 100 por ciento efectivos. El método utilizado en el presente estudio permite a los investigadores crear un determinado anticuerpo con glicoformas idénticas utilizando técnicas bioquímicas. Cada glicoforma puede entonces ser probada independientemente para ver si mejora o suprime la respuesta inmune.
«Nuestro primer gran paso fue desarrollar un método para producir glicoformas homogéneas«, dijo Lai-Xi Wang, profesor de química y bioquímica en UMD. «Con esto, ahora podemos ver cómo diferentes azúcares individuales afectan las propiedades de los anticuerpos, hasta que no tuvimos una manera eficiente de saber cómo los azúcares individuales en varias glicoformas afectan la supresión o la activación de la respuesta inmune«.
La mayoría de los anticuerpos terapéuticos del mercado están diseñados para tratar el cáncer y las enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, Rituximab es un fármaco basado en anticuerpos usado para tratar linfoma, leucemia y artritis reumatoide. Rituximab y otros fármacos con anticuerpos similares se producen usualmente en líneas celulares cultivadas.
«Estos procesos no están optimizados en absoluto, no hay una manera fácil de controlar la glicosilación«, dijo Wang. La glicosilación es el proceso mediante el cual se añaden grupos de azúcares a una proteína tal como un anticuerpo. «Nuestro método podría ser utilizado para mejorar los anticuerpos ya en el mercado, ya que modifica los anticuerpos directamente en lugar de trabajar a nivel genético«.
El grupo de Wang, que se especializa en la bioquímica de la glicosilación de proteínas, desarrolló la metodología para modificar los grupos de azúcares de los anticuerpos. Se asociaron con el grupo de Jeffrey Ravetch en la Universidad Rockefeller, especializada en inmunología y en modelos animales, para probar los efectos de varias glicoformas sobre la respuesta inmune. Los nuevos hallazgos ayudarán a guiar el desarrollo de futuras terapias basadas en anticuerpos, en lugar de usar la ingeniería genética.
«Nuestro método sería generalmente aplicable porque puede ser utilizado en una amplia variedad de anticuerpos«, dijo Wang. «Es un importante paso adelante en el esfuerzo de diseñar anticuerpos terapéuticos que puedan dirigirse a cánceres específicos, inflamación y otras enfermedades. Pronto podremos crear anticuerpos personalizados«.
